أسس ومعايير تقييم دراسات التكافؤ الحيوي

استنادا لنص المادة 5 أ من قانون الدواء والصيدلة رقم 80 لعام 2001

المادة 1 – تسمى هذه الأسس أسس ومعايير تقييم دراسات التوافر الحيوي والتكافؤ الحيوي والتي تجرى على الأدوية للتحقق من فعاليتها ومطابقتها للمعايير القياسية لغايات تسجيل المستحضرات ويعمل بها اعتبارا من تاريخ نشرها في الجريدة الرسمية.

المادة 2 – لإغراض تطبيق هذه الأسس تعتمد التعريفات الواردة في المادة (2) من قانون الدواء والصيدلة رقم 80 لسنة 2001 وما ورد في أسس تسجيل الأدوية وتعديلاتها الصادرة بتاريخ 2004 وقانون الدراسات الدوائية رقم 67 لسنة 2001 وتعديلاته إضافة إلى ما يلي:

اللجنة: لجنة تقييم دراسات التكافؤ الحيوي.

التوافر الحيوي( Bioavailability ) : سرعة ومدى امتصاص المادة الفاعلة  أو أي من مستقلباتها الفاعلة لتصبح متوافرة في موقـع التأثير في الجسم.

التكافؤ الحيوي  (    ( Bioequivalence: عـدم وجـود أي فـرق إحصـائي اعتبـاري يتعلـق بـالتوافر الحيوي للمادة الفاعلة  في المستحضرات  المتكافئة صيدلانيا أو المتبادلة  صيدلانيا بعد اعطاء نفس الجرعة المولية(Molar Dose ) وتحت نفس الظروف في دراسة مصممة بشكل ملائم  .

 التكافؤ الصيدلانيPharmaceutical Equivalence    : ا لمستحضرات الصيدلانية التي تحتوي علـى نفس كمية المادة أو المواد الفاعلة ولها نفس الشكل الصيدلاني ونفس طريقة الإعطاء والتي تخضع لنفس المعايير الدستورية.

المستحضر الصيدلاني المرجعي Reference product:  المستحضر المرخص لأول مرة للتداول عالميا بناء على الدراسات السريرية وما قبل السريرية والذي يستخدم لغايات المقارنة في دراسات  التكافؤ الحيوي ،ويمكن قبول المستحضر الاكثر تداولا عالميا Market leader  كمستحضر مرجعي

المستحضر الصيدلاني الأصيل) (Originator product: المستحضر الذي تم ترخيصه بناء على الدراسات السريرية وما قبل السريرية والتي تثبت مأمونية وجودة وكفاءة المستحضر ويمكن ان يكون المستحضر الاصيل مرجعيا  Reference product .

الدواء الذي له مثيلor branded Generic)  ) Generic product :

هو مستحضر مثيل    Generic   لمستحضر مرجعي ويمكن ان يكون مستحضـر متكافئ صيدلانيا 
Pharmaceutically equivalent or interchangeable  ويمكن أن يكون متكافئ أو غير متكافئ علاجيا وتستخدم كبدائل فيما بينها في حالة تكافؤها علاجيا.
 
الدواء الاختباري Test product : هو الدواء الذي له مثيل مسجل عالميا كمستحضر اصيل  وستجرى علية دراسة التكافؤ الحيوي .

الشكل الصيدلاني(Dosage form ) : يطلـق هـذا التعبير على الشكل النهائي للمستحضر الصيدلاني مثل القرص ، الكبسولة، الشراب، الحقنة، التحميلة ............إلخ .
  
التكافؤ العلاجي (Therapeutic equivalence )  : يعتبر المستحضر الصيدلاني متكافئا علاجيا مع مستحضر مرجعي أخر اذا كان لهما نفس التأثير الدوائي ونفس مأمونية الاستخدام و يؤكد ذلك نتائج دراسة التكافؤ الحيوي  للمستحضرات المتكافئة صيدلانيا او المتبادلة صيدلانيا.
  
دراسة حركيات الدواء  ) (Pharmacokinetic Studies : دراسة المادة الفاعلة في المستحضر الصيدلاني من ناحية الامتصاص والتوزيع والايض والتخلص منها خارج الجسم .

  درلسة تاثيرات الدواء ((Pharmacodynamic Studies   :هي دراسات تجرى بهدف التعرف على تأثير الدواء في المستحضر على الجسم وتشمل التأثيرات الفسيولوجية والكيمو حيوية للدواء وطريقة عمل الدواء والعلاقة بين تركيز الدواء وتاثيره

 الدراسات السريرية المقارنةComparative clinical  studies   : دراسة مقارنة بين المستحضرين المرجعي والاختباري على مرضى  او اصحاء لاثبات فاعلية ومأمونية المستحضر الاختباري .

  دراسات الانحلال الدوائي المقارن (Comparative In Vitro Dissolution ) : هـي إجـراء    دراسـة مقـارنة لتحرر الدواء بين مستحضرين .

التشغيلة التجريبية الحيوية Pilot Biobatch : هي التشغيلة التي تستخدم  لاجراء الدراسة عليها وتشكل عشر التشغيلة الانتاجية.

 مؤسسات البحث العلمي المتخصصة  CRO:هي الجهة أو المؤسسة يتم التعاقد معها من قبل الشركة الراعية (ممول الدراسة) لإجراء المهام الخاصة بالدراسة (الجزء السريري والتحليلي والاحصائي او ايا منها  ) .

 تعريف الشركة الراعية Sponser:هي شركة او مؤسسة دوائية وتتحمل المسؤولية الإدارية والقانونية والمالية للدراسة

 شهادة الممارسة السريرية الجيدةGCP    :  هي شهادة صادرة من الجهات الصحية بعد اجراء  التفتيش على المركز او تقرير التفتيش من الجهات الصحية  والتي تثبت اتباع المركز لاسس الممارسة الجيدة وتطبيق قواعد هلسنكي اثناء اجراء الدراسة.

 
 شهادة الممارسة المخبرية الجيدة GLP: هي شهادة صادرة أو تقرير تفتيش من الجهات الصحية بعد اجراء التفتيش على المركز والتي تثبت اتباع المركز لاسس الممارسة المخبرية الجيدة .

IN Vitro –In Vivo Correlation   : 

 هي علاقة رياضية ما بين الخصائص المخبرية للشكل الصيدلاني واستجابة الجسم لها.  
المستحضرات ذات التحرر المعدل  : هي المستحضرات التي تصنع بحيث لا يتم تحريرها بشكل فوري داخل النظام الحيوي مثل المغلفة معويا ، الخرزات، أو الكريات ذات التغليف المعوي.

 المادة 3 – يجب إثبات فاعلية المستحضر الذي له مثيل( الاختباري ) مقارنة مع المستحضر المرجعي لغايات التسجيل عن طريق دراسة التكافؤ الحيوي او اي من الدراسات المختلفة الاخرى منها دراسات حركية او دراسات تاثير الدواء او دراسات سريرية مقارنة او دراسات الانحلال  وتعتمد نوعية الدراسة المقدمة على خصائص المادة الفاعلة في المستحضر والشكل الصيدلاني وطريقة تحرره مع مراعاة ما ورد  في المواد( 4 ، 6،  9  ، 10) من هذه الأسس .

المادة 4-
أ‌- على صاحب العلاقة تقديم دراسة تكافؤ حيوي تحتوي جميع المتطلبات الواردة ضمن قائمة محتويات دراسة التكافؤ الحيوي المعتمدة من المؤسسة ملحق رقم( 1)  للتركيز الاعلى بشكل عام الا اذا اقتضت طبيعة المستحضر غير ذلك لاسباب تتعلق بسلامة المشاركين, وعلى تشغيلات تجريبية(Pilot batches )  في حدها الادنى  شريطة ان تكون نفس تركيبة المستحضر المنوي تقديمه للتسجيل لاحقا وتم تصنيعها في نفس الموقع التصنيعي .

ب‌- في حال ان المادة الفاعلة ذات ذائبية منخفضة low solubility    يتم تقييم دراسة التركيز الاعلى واعفاء باقي التراكيز شريطة ان تتوفر الشروط المذكورة في المادة 10 من هذه الاسس .

  ج – في حال ان محددات حركية الدواء غير خطية   Non linear Pharmacokinetic   يتم  اجراء الدراسة على التركيز الاكثر حساسية و تاثرا بالتغييرات المتعلقة بالتركيبة .

المادة 5 –  يجب اعتماد المركزالذي قام باجراء الدراسة من قبل المؤسسة وفق لاسس الاعتماد المعتمدة في المؤسسة من خلال التفتيش على المركز (قانون اجراء الدراسات على الانسان رقم 67 بتاريخ 2001 والملاحق الصادرة عنه) ويستثنى من ذلك: 

ا - تقديم صور عن شهادتي الممارسة السريرية الجيدة العالمية GCP والممارسة المخبرية الجيدة العالميةGLP  من الجهات الصحية في بلد المنشأ او من اي دولة من الدول المعتمدة لدينا حسب اسس التسجيل وقت اجراء الدراسة.

ب -  أو تقارير التفتيش من الجهات الصحية التي تؤكد ممارسة المركز لقواعد الممارسة السريرية الجيدة العالمية GCP والممارسة المخبرية الجيدة العالميةGLP   قبل او أثناء او بعد إجراء الدراسة بستة اشهر .

المادة 6 –
ا. تطلب دراسات التكافؤ الحيوي لجميع المستحضرات الصيدلانية التي لها تأثير في نظام الجسم الحيوي للمستحضرات ذات التحرر المعدل (Modified release ) بحيث تقدم دراسات على وضع الصيامFasting state  ودراسة اخرى للمستحضر مع الاكل Fed state. في حال كان المستحضر المراد تسجيله ينطوي على عدة تراكيز تقدم الدراسة للتركيز الاعلى وتعفى الدراسات الاخرى  من الدراسة شريطة ان ينطبق عليها ما ورد في المادة 10 من هذه الاسس .

 ب- تستثنى المستحضرات الصيدلانية الصلبة التي لها مثيل مسجل وتحتوي على كريات    (خرزات)beads   داخل  كبسولة ذات التحرر طويل الأمد اوالمعدل وتؤخذ عن طريق الفم والاختلاف في التركيز ناتج عن اختلاف عدد الكريات (خرزات) من المستحضر الذي تم تقييم دراسة التكافؤ الحيوي له وقبولها من قبل اللجنة شريطة ان يكون عامل التشابه (similarity factor)  لدراسات الانحلال الدوائي المقارن  (Comparative In Vitro Dissolution  بين المستحضرين الاختباري بالتركيز الادنى مع المستحضر الاصيل بنفس التركيز والاختباري بالتركيز الاعلى مساويا او اكثر من 50 وتخضع الدراسة للشروط الواردة في المادة 12 وملاحقها.

ج -  يجب تقديم دراسات التكافؤ الحيوي التالية دراسة الصيام ومع الاكل ٍ   وstudy  state ٍ steady في حال تطوير مستحضر له مثيل من مستحضر اصيل ذو تحرر فوري الى مستحضر بتحرر معدل .
     ٍ ٍ    
المادة 7 - تقوم اللجنة بتقييم الدراسات و رفع قراراتها اللازمة  بخصوص قبول أو رفض الدراسة او طلب نواقص للدراسة المقدمة ومن الممكن طلب اجراء تفتيش لأسباب معللة على المركز الذي قام باجراء الدراسة .

 المادة 8 – يحق لمقدم الطلب الاعتراض على قرار رفض الدراسة  خلال ثلاثين يوما من تاريخ    تبليغه هذا القرار ويرفع الاعتراض الى اللجنة لدراسته وتقديم تنسيبها بشأنه خلال ثلاثين يوما من تاريخ احالته ويعتبر القرار بهذا الشأن نهائيا 

المادة 9– تستثنى المستحضرات التالية من تقديم دراسة تكافؤ حيوي :-

1. المستحضرات على شكل حقن سائلة أو مذابة في الماء وتحتوي على نفس المادة الفاعلة وبنفس التركيز للمستحضر المرجعي ولا تحتوي على مواد غير فاعلة تؤثر على حركية الدواء داخل النظام الحيوي .

2. المستحضرات على شكل محلول مائي وتؤخذ عن طريق الفم وتحتوي على نفس المادة الفاعلة بنفس التركيز للمستحضر المرجعي ولا تحتوي على مواد غير فاعلة تؤثر على امتصاص الدواء داخل النظام الحيوي .

3. المستحضرات على شكل حلاله هوائية (Gas ).

4. المستحضرات التي على شكل محلول مائي وتكون على شكل نقط عينية او انفية او اذنية لغايات التأثير الموضعي وتحتوي على نفس المادة الفاعلة وبنفس التركيز للمستحضر المرجعي ولا تحتوي على مواد غير فاعلة تؤثر على حركية الدواء داخل النظام الحيوي وفي حال حدوث اي امتصاص للدواء يمكن ان يؤدي الى اثار جانبية داخل النظام الحيوي يطلب اجراء دراسة تكافؤ حيوي .

5. المستحضرات التي تحتوي على مسحوق يذاب ليكون محلول مائي قبل الاستعمال وتحتوي على نفس المادة الفاعلة وبنفس تركيز المستحضر المرجعي.

6. للمستحضرات التي لها مثيل مسجل والمثبت عالميا سلامة ومامونية استخدامها وتم استخدامها منذ زمن طويل سواء كانت وحيدة التركيبة او اكثر من مادة فاعلة شريطة تقديم دراسات الانحلال المقارنة مع المستحضر الاصيل لغايات الاستثناء وتخضع الدراسة للشروط الواردة في المادة 12 وملاحقها.

المادة 10 –
 ا - يستثنى التركيز الأدنى من التركيز الأعلى للمستحضرات الصلبة ذات التحرر الفوري او المعدل  التي تؤخذ عن طريق الفم شريطة :-

1. أن تكون دراسة التكافؤ الحيوي للتركيز الأعلى قد تم تقييمها والموافقة عليها من قبل اللجنة.
2. ان تستعمل نفس المواد غير الفاعلة في التركيزين
3. أن يكون المستحضر المطلوب استثنائه مصنع في نفس الموقع التصنيعي وبنفس الطريقة
4. أن تكون النسبة بين المواد الفاعلة وغير الفاعلة متساوية في التركيزين للمستحضرين  وفي حال ان نسبة المادة الفاعلة في المستحضر اقل من 5% من الوزن الكلي للحبة يسمح بان تكون كمية المواد غير الفاعلة متساوية ويكون التغيير فقط في كمية المادة  الفاعلة بين المستحضرات ، اما عند حدوث تغييرات في المواد غير الفاعلة تخضع هذه التغييرات لمتطلبات التغييربعد التسجيل وحسب متطلبات ٍSUPAC المتبعة حسب طريقة تحرره  .
5. أن تكون محددات حركية الدواء تتناسب طرديا بشكل خطي مع الجرعة (Linear Pharmacokinetic).
6. ان يكون عامل التشابه (similarity factor)   لدراسات الانحلال الدوائي      (Comparative In Vitro Dissolution  بين المستحضرين الاختباري بالتركيز الاعلى     والاختباري والاصيل بالتركيز الادنى مساويا او اكثر من 50 و تخضع الدراسة للشروط الواردة في المادة 12 وملاحقها
7. ان تكون قد تم تصنيعها في نفس الموقع التصنيعي .

    

 المادة11 – 
يحق لصاحب العلاقة تقديم طلب استثناء اي مستحضر من تقديم  اي نوع من الدراسات مع الدراسات المدعمة والمرجعية لذلك وينظر في كل حالة على حده من قبل اللجنة لاخذ القرار المناسب وبما في ذلك المستحضرات المصنفة عالميا فئة اولى حسب نظام التصنيف العالمى للمستحضرات                    Biopharmaceutical  Classification System (BCS) Class1   شريطة ان لا يكون المستحضر من المستحضرات ذات المدى العلاجي الضيق  Narrow Therapeutic  indexوان  تكون المحددات الحركية له خطية.

المادة 12 –
ا- على صاحب العلاقة تقديم دراسات الانحـــــــــلال الدوائــــي المقارن  (Comparative In Vitro Dissolution لغايات اجراء  دراسة التكافؤ على الوسط الدستوري
Compendial media  للتشغيلات التي ستسعمل في الدراسة للمستحضرين المرجعي والاختباري لغايات التقييم المبدئي للتوليفة . 

ب- على صاحب العلاقة تقديم دراسات الانحـــــــــلال الدوائــــي المقارن  (Comparative In Vitro Dissolution لغايات الاستثناء من تقديم دراسة تكافؤ حيــوي للمستحضرات ذات التحرر الفوري حسب الشروط الواردة في الملاحق رقم (2و 3و 4)وتخضـع للتقييم من قبل اللجنة.

ج-  دراسة الانحلال المقار ن للمستحضر بالتركيز الأدنى مع المستحضر المرجعي بنفس التركيز ومع الاختباري بالتركيز الأعلى لثلاث اوساط وسرعتين ولكل تركيز واحتساب معامل التشابه حسب الملحق 4 ويستثنى من ذلك المستحضرات ذات الذوبان القليل  Low soluble حيث يكتفى بالمقارنة مع المستحضر المرجعي .

د-  دراسة الانحلال المقارن بين المستحضر المرجعي والاختباري على ثلاث أوساط وسرعتين  لغايات    BCS Class 1  ولكل تركيز على حده واحتساب معامل التشابه بينهما حسب الملحق  4.

المادة 13 - على صاحب العلاقة تقديم اي  من الدراسات المختلفة اخرى عن دراسات التكافؤ  كالدراسات الحركية او دراسات تاثير الدواء او دراسات سريرية مقارنة او دراسات الانحلال  للمستحضرات التالية  وذلك لغايات اثبات فعالية المستحضر من الجهة الصانعة والمبرر العلمي مع تحديد المرجعية لذلك واخذ  موافقة اللجنة وهي:

1. المستحضرات ذات الاستخدام الموضعي وليست على شكل محلول مائي  على الجلد أو في العين أو الأنف أو الأذن أو الشرج أوالمهبل.
2. المستحضرات التي لها تأثير داخل الجسم الحيوي مثل بعض المستحضرات الانفية  Intra nasal او بعض مستحضرات الاستنشاق Inhalers.
3. المستحضرات التي تؤخذ عن طريق الفم ذات التأثير الموضعي
4. المستحضــــرات التعويضية                 Replacement therapy  of endogenous substances in the body   .

المادة 14 – يجب تقديم ما يثبت عدم وجود تغييرات في تركيبة التشعيلة  Pilot Biobatch  التي تم اجراء الدراسة عليها وفي حال حصول اي تغيير تقديم جدول مقارنة بين التركيبتين واسباب التغيير وتقديم الدراسات التي تثبت عدم تأثر توافر او تكافؤ للمستحضر بالتغيير

  المادة 15 – في حال تقديم دراسات تكافؤ الحيوي لغايات الموافقة على التغييرات بعد التسجيل يجب ان تحتوي جميع المتطلبات الواردة ضمن قائمة محتويات دراسة التكافؤ الحيوي المعتمدة من المؤسسة ملحق رقم( 1) وتخضع للتقييم من قبل اللجنة  .

المادة 16 -- تعتمد اللجنة لغايات التقييم الاسس العلمية العالمية على ان يتم تحديد المرجعية من قبل الوكيل  لكل من التالية :

• التصميمDesign  ومخطط الدراسة Protocol .
• المشاركون  Subjects ( (selection ,Number  .
• Study Conduct ( standerization, Sampling ,Fasting or Fed)
• المعايير المطلوب دراستها وهي
و Pharmacokinetic Parameters (AUC0-t , ,AUC0- ∞ , Cmax, tmax  or as the study conduct requirement e.g steady state parameters     .
• الدراسات التثبتية لطرق التحليل Method Validation .
• الدواء المرجعي والدواء الذي له مثيل والمستقلبات (  ,  Metabolites  (Reference and Test.
• تحليل النتائج الإحصائي Statistical Analysis  .
• تقرير الدراسة .

المادة 17 – للجنة النظر في أي حالة لم تنطبق عليها أي من الأسس الواردة سابقا واتخاذ القرار
المناسب بشأنها  .

المادة 18 – يتم تحديث الملاحق دوريا وكلما اقتضت الحاجة حسب المستجدات العالمية

المادة 19- يعمل بهذه الأسس من تاريخ نشرها بالجريدة الرسمية  وتلغي جميع الأسس السابقة لها

 

 

 

 

 

 

 

ملحق رقم (1) (Check List)
******************

Format and contents of an in vivo bioequivalence study submission and the accompanying in vitro data
Agent Name ……………                                          Date of submission:...

Title Page

*Name of test product /dosage form /conc. /MAN or MAH……………………………

*Name of reference product /dosage form / conc. / MAN or MAH……………………………………………………………………….

*Study title/Date of study : ------------------------------------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
*Study type (fed .fast )
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
*No of volunteer s
 
*Name and address of sponsor----------------------------------------------------------------------------- --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
--------------------- 
*Name and address of CRO----------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 
*Name and address of clinical laboratory
 
 
*Name, address of the clinical investigator………………………………………. 
*Copy of GMP certificate if the MAN if it's not approved ……………………..
If approved copy of health authorities  approval of the site ------------------------------------------------------------- 
*Certificate of GCP from Health Authorities of country of clinical investigator /or inspection reports  of the study ------- 
*Certificate of GLP from Health Authorities of country of clinical laboratory-/or inspection reports  of the study ------- 
Copy of protocol approval  from health authorities   if the CRO is in Jordan or copy of protocol approval by IRB committee 
Declaration from MAN/MAH that no change in formula of test product  since study time /copy of the recent  CPP of test product 

Table of contents 
1. Study resume. 
1.1- Name, and signature of the investigator (s). 
1.2- Name, and signature of the clinical investigator (s). 
1.3- Product information (Pharmacology, Pharmacokinetic) 
1.4- Summary of Bioequivalence study. 
1.5- Summary of bioequivalence data. 
1.6- Figure of mean plasma concentration-time profile(  Log ,Normal ). 
1.7- Figure of mean cumulative urinary excretion (if used). (  Log ,Normal 
1.8- Figure of mean urinary excretion rates (if used). (  Log ,Normal) 
2. In vitro testing. 
2.1- Certificate of analysis of study batches  by the sponsor 
2.2- Full composition of biobatch of test product 
2.3- Dissolution method and validation  
2.4- Comparative dissolution profile  
2.5- Content uniformity testing. 
3. Study designs. 
3.1- Introduction. 
3.2- Summary and type of the study. 
3.3- Signature of IRB committee (5 members at least ) 
3.4- Study Protocol.(no of subjects, exclusion and inclusion criteria) 
3.5- Demographic characteristics of the subjects. 
3.6- Informed consent form. 
3.7- Details of clinical activity. 
3.8- Deviations from protocol. 
3.9- Adverse reactions report. 
4. Assay Methodology and Validation. 
4.1- Assay method description (including description of the order analyzing real samples and quality control samples. 
4.2- Method Validation with chromatograms 
4.3- Data on linearity of standard samples  
4.4- Data on inter-day precision and accuracy of low, intermediate & high concentration  
4.5- Data on intra-day precision and accuracy  
4.6- Figure for standard curve (s) for low/ high ranges. 

4.7- Chromatograms of standard and quality control samples. Complete serial chromatograms for 5- 20% of subjects. 
4.8- Data demonstrating stability of samples. 
4.9- Short-term stability of the lowest concentration. 
4.10- Long-term stability of the lowest concentration. 
4.11- Limit of Quantification 
4.12- Freeze- thawing stability of lowest concentration 
4.13- Discussion and Conclusion 
5. Pharmacokinetic parameters. 
5.1 Table and figure of mean plasma concentration-time profile( Log ,Normal). 
5.2 Table and figure of individual subject plasma concentration time profiles. 
5.3 Figure of mean accumulative urinary excretion (if applicable). 
5.4 Figures of individual subject cumulative urinary Excretion (if applicable). 
5.5 Figure of mean-urinary excretion rates (if applicable). 
5.6 Figures of individual subject urinary excretion rates. 
5.7 Results of analyzed data arranged by, Drug/period, 
5.8 Drug/sequence for volunteers. 
6. Statistical Analysis 
6.1 Statistical consideration. 
6.2 Summary of statistical significance. 
6.3 Summary of statistical parameters. 
6.4 Analysis of variance (ANOVA). 
6.5 Parametric and additional nonparametric optional 90% confidence Intervals (lower limit, upper limit and point estimate) 
6.6 Two one-sided t-test (lower limits, upper limits of the calculated test statistics and the tabulated t-value). 
7. Appendices 
7.1 Analytical raw data (copies of chromatograms should be provided as obtained from the instrument showing retention time and integrated peak areas) 
7.2 Medical record and clinical reports. 
7.3 Print out of pharmacokientic analysis (optional). 
7.4 Print out of statically analysis (optional) 

 

Please fill with data where is possible *

 I declare that all the documents which refer to in this check list are attached & number of files Submitted for this application…………………………………
-Name & Sign of responsible Pharmacist:……………………………     Date:…………………

 For office  health authorities  (use :

I declare that I received the files Submitted for this application…………………………………

-Name & Sign of responsible Pharmacist in registration Department:…………………………………

Application Number:…………………………                                            Date:………………………

-Fees 400 JD

 

 

 

 

 

رقم2  ملحق

 

Requirements of Comparative Dissolution.
For Waivering Request

1. Apparatus-      a- Apparatus 1 (rotating basket).
b- Apparatus 2 (rotation paddle).
c- Or additional use of apparatus 4 (flow through the cell is optional)

2. Rotation speed-      50, 100 rpm (basket)/ media
50, 75 rpm (paddle)/ media

3. Temperature-   37 ± 0.5 ºC

4. Number of units to be tested-12 units on batch either pilot or production.

5. Batches tested: One batch either pilot or production.

6. 5 to 8 points including one point before 15 min ,  until release is 85% of the drug , data with less than 20% variance at the first time-point and less than 10% variance at subsequent time-point can be used for the F2 value .

7. Dissolution volume-  500 – 1000 ml

8. Dissolution medium-
    Aqueous media of various pH:- 

1- Buffer media of pH 4.5
 2 - 0.1 N HCL    

3- Buffer media of pH 6.8

(Addition of surfactant or enzyme or other additive can be done with justified scientific reasons)

9. Sampling schedule – Adequate sampling should be performed.
A. For sustained release –1, 2, 4 hours, and every two hours thereafter, until either 80% of the drug is released or an equilibrium is reached.
B. For delayed (Enteric coated) release: as for immediate release, provided not more than 10% is released in 0.1N HCL media.
C. For immediate release: sufficient number of intervals, e.g. 10,15&30 min until ether 80% of the drug is released according to U.S.P. or B.P or reaching the equilibrium.

10. The dissolution method should be validated throughout the study.

11.  Similarity factor (F2 value) should be between (50-100) to consider both products are similar and measured by :
   F2= 50 • log {[1+(1/n)• t=1n (Rt- Tt)2} –0.5 • 100}

  Where R, and T, are the percent dissolved at each time point. An F2 value between 50 and 100 suggests the two dissolution profiles are similar. To allow the use of mean data, the coefficient of variation should not be more than 20% at the earlier time points (e.g., 10 minutes), and should not be more than 10% at other points. Note that when both test and reference products dissolve 85% or more of the label amount of the drug in 15 minutes using all three dissolution media recommended above, the profile of comparison with an F2 test is unnecessary.

12. Individual results of each mean, and CV% values should be submitted.
13.  Dissolution profile and graphs. 

 

 

 

 

ملحق رقم (3)

أسس ومعايير تقييم دراسات التكافؤ الحيوي
نموذج لطلب الاستثناء من تقديم دراسة التكافؤ الحيوي للمستحضرات

Waiver request for
Submitting Bioequivalence Studies

1. اسم المستحضر التاريخ وشكله الصيدلاني .............................................................
(Product name)
2. المواد الفعالة وتراكيزها ................................................................................
(Active ingredient)
3. الشركة الصانعة ........................................................../الوكيل ......................
(Manufacturer)
4. التصنيف العلاجي .......................................................................................
(Therapeutic Category)
5. أ. أسباب طلب الاستثناء ................................................................................
 (Waivering reasons)    

ب. البدائل المقدمة من الشركة المنتجة
(Other alternatives)

التاريخ :       توقيع المدير الفني في الشركة الصانعة
(Date)
يعبأ من قبل الجهة الصحية
- توصية لجنة تقييم دراسات التكافؤ الحيوي
(Committee Decision)
أ‌- قبول
    (Acceptance)
ب‌- رفض مع الأسباب
     (Rejection)

 

ملحق رقم4 

Format and contents of study submission of in vitro Dissolution
Page No. Item
 Test Drug Name :

Conc.:
Dosage Form:     

 Test Drug Marketing Authorization Holder
country/Manufacturer/ country :

 Reference  drug  Name:

Conc.:
Dosage Form:

Marketing Authorization Holder country/Manufacturer/
country :

 Reference  drug Marketing Authorization Holder /Manufacturer:

 Active Ingredient :

 Drug Indication(Therapeutic group) :

 Study Title/ date  :         

 

 Reason for Dissolution  submission

Composition of each product /R&T
  No of media/

Type of media
 
 No of tablet

Method of analysis /validation

Dissolution condition /speed/

Details of results /tablet / tabulated

F2 value 

Graphs

 

 

 

 

 I declare that all the documents which refer to in this chick list are attached & number of files Submitted for this application…………………………………
-Name & Sign of responsible Pharmacist:……………………………     Date:…………………

 For office  health authorities  (use :

I declare that I received the files Submitted for this application…………………………………

-Name & Sign of responsible Pharmacist in registration Department:…………………………………

Application Number:…………………………                                            Date:………………………

-Fees 100 JD